1925年1月，召开中共“四大”，在上海举行，由20人代表当时全国994名党员参加大会。出席大会有陈独秀、蔡和森、瞿秋白、谭平山、周恩来、彭述之、张太雷、陈潭秋、李维汉、李立三、王荷波、项英、维经斯基等。新当选的中央执行委员共9人：陈独秀、李大钊、蔡和森、张国焘、项英、瞿秋白、彭述之、谭平山、李维汉；候补执行委员5人：邓培、王荷波、罗章龙、张太雷、朱锦堂。中央执行委员会第一次会议上，陈独秀当选为中央总书记兼中央组织部主任，彭述之任中央宣传部主任，张国焘任中央工农部主任，蔡和森、瞿秋白任中央宣传部委员，以上5人组成中央局。

毛不是“四大”代表，也没通知毛出席，那时他躲在韶山村，名义上是养病。1924年党内有些人批毛右倾，他在当时名声不好。

毛在家里等机会重返政坛，不久机会来了。1925年3月，孙中山去世，由汪精卫接班。毛认识汪精卫，曾在上海为他工作过，他赏识毛的才干。汪比毛大10岁，是国民党中有名的美男子，民国革命中响当当的人物。武昌暴动时，他正在监狱里，辛亥革命后他出了狱，成为国民党领导人之一。孙中山临终前，他一直随侍在侧，使他具有孙中山继承人的身份。但地位的确定，还是他跟苏联亲近，鲍罗廷一锤定音，新的国民党领袖就是他了。

孙中山一死，毛就派弟泽覃去广州打探消息。二弟泽民也随后起程。6月，汪精卫的位子一稳定，毛就准备去广州。他要拿出一张履历表，开始在韶山一带组织基层支部，大部分是国民党支部。

1925年9月，毛到了广州。苏联人是广州的主人了，广州现在颇有点苏联的气息，到处是红旗标语。踏板上立着中国保镖的苏俄汽车，在大街上奔驰，车窗内露着苏联顾问的面孔。珠江上停着苏联货轮。革命法庭委员们坐在红布罩着的桌子周围，在列宁画像下，审讯破坏分子。

毛一到广州，就参加国民党第二次全国代表大会的筹备工作。当时广州已成立了国民政府，汪精卫为政府主席。10月5日，汪精卫向国民党推荐毛代理宣传部长，毛10月7日就职。1925年11月12日，毛被推选为国民党二大代表资格审查委员会委员。国民党第二次全国代表大会召开在即，毛成为代表资格审查委员会5名委员之一。大会于1926年初召开，毛向大会作宣传报告。

1925年11月，毛第一次对农民问题表示兴趣。12月国民党的《中国农民》创刊，毛写了文章。因为莫斯科发了紧急指示，提出要严重注意农民问题，中国人口九成是农民，农民是共产运动的决定性社会力量。莫斯科命令国共两党广泛地占领农村。国民党先于共产党行动起来。

11月27日，由汪精卫等10人，毛作为候补中央执行委员，也在内，通电指责在北京西山召开的中央全会为非法，指责西山会议派分裂国民党。

1925年12月5日，毛以国民党宣传部名义，创刊并主编《政治周报》出刊。1925年12月，毛发表《中国社会各阶级的分析》。毛认为政治宣传是抓人心第一。