1921年秋，长沙发生“彭璜命案”，毛被外界视为最大嫌疑犯。

彭璜（1896 – 1921），湖南湘乡人，早年与毛同伙搞革命活动。1919年5月，五四运动后，为湖南学生联合会会长。1920年6月向警予给彭和毛的信，彭的名字在前面。1921年1月，毛给他的长信，称他为“柏兄”。开头说：“示奉悉”，从这些写法，可知他与毛是同事，但他在毛之上，年龄却比毛小3岁。

1919年春，毛泽东与彭璜在北京拿着杨昌济老师的介绍信，去上海造访大律师章士钊，请求设法资助留法勤工俭学事宜。章士钊联络湖南都督谭延闿，得谭都督捐赠2万银元，即交毛泽东和彭璜。这笔钱一部分转交留法学生，其余留毛手中，如何支出，从无交代。

1921年秋，彭璜因筹措赴法勤工俭学费用过劳，精神失常。毛即约易礼容，送他去湘雅医院治病。但彭在医院一天，就失踪了。从此下落不明，寻找无着，活不见人，死不见尸，时年25岁。据外界推测，彭不可能自杀，自杀应有尸体在。很可能是被某人“他杀灭口”，或“买凶灭口”。但彭并无特别公仇私仇线索可寻，唯一最大嫌疑为毛买凶杀人灭口，以便独吞2万元之大部分和隐瞒开支去向。须知2万银元是很大数目。毛当年在北大图书馆当职员，月薪才8元。彭璜是全省学生联合会会长，在毛之上。毛不能容忍有人盖过自己。

彭璜为长沙共产主义小组最早成员之一。新中国成立后，彭璜被追认为革命烈士。党编造宣传说：“彭璜在刺杀赵恒锡失败后，纵入湘江失踪。”为毛的罪行开脱。