杨开慧于1901年出生在长沙城外一个村子。出生不久，1903年她父亲就去留洋，去了日本、英国、德国，一去10年，母亲把她抚养长大，她从小娇弱，既感情缠绵又落落大方。1913年她父亲回到长沙任教，1918年被蔡元培请去北大教书。

萧子升和毛泽东他们7人第一次到北京，找蔡元培谈勤工俭学事，就住在杨先生家。毛得机会认识开慧。那时开慧17岁，毛25岁，毛很喜欢她，她却没反应。

1920年1月，杨先生去世。刚好毛那时为湖南请愿事，第2次到北京，也住在杨家，同开慧朝夕相处，开慧终于爱上了毛。她写道：“父亲死了！我对他有深爱的父亲死了！我当然难过。但不料我得到了一个爱人！我十分地爱他。自从听到他许多事，看见他许多文章日记，我就爱上了他。”不过开慧是矜持的淑女，没有吐露心声。不久两人分别了，开慧护送父亲灵柩回长沙，进了教会学校。别离增强了两人的爱情，她写道：“一直到他有许多信给我，表示他的爱意，我还不敢相信这样的幸运。”

回长沙后，两人成了情侣。毛住在当主事的师范附小学校里，开慧常常来会毛。但她不愿留下过夜，因为那时还没有结婚。毛不想结婚，不愿受约束。1920年11月毛给朋友的一封信中提到：“我觉得在婚姻制度下的男女，只是个“强奸团”，我早已宣言不愿加入这个强奸团，我赞成组成拒婚同盟，假如没有人赞成我的办法，我一个人的同盟已经结起了。

一天夜里，开慧走了，毛无法入睡，爬起来写了首“虞美人”诗送给她：堆来枕上愁何状？江海翻波浪。夜长天色怎难明，无奈披衣起坐薄寒中。晓来百念皆灰烬，倦极身无凭。一钩残月向西流，对此不抛眼泪也无由。

这首诗打动了开慧，她终于同意了留宿。夜里，他们热烈地做爱，从此开了她在学校留宿的先例。对开慧来说，留下过夜等于把她整个人都献给了毛。毛对她的感情，远不是那么强烈真诚，毛还继续有别的女朋友，陶斯咏是其中一个。1921年去上海开完“一大”，毛还专门去南京会见她。

开慧发现了毛有别的女朋友，说忽然像一颗炸弹跌在她的头上，微弱的生命，被这一击几乎毁了。但她原谅了毛，她搬来与毛同住，1920年底他们结婚了。

为了这个结合，开慧终付出了她的生命。眼前直接的后果，是被教会学校开除，因为那时毛在社会上的名声不好。毛继续着自己的艳事，婚后不久又有了女友。但开慧文雅而有教养，鲜有吵闹，她始终不渝地忠实于毛。她无可奈何地明白，毛有无可抑制的性欲冲动，她只好采取放任态度，听其自然。

不过杨开慧其实是个女权主义者，写过雄纠纠的文章，为妇女争权利。有一篇她大声疾呼：“女子也是一个‘人’，男子也是一个‘人’，姊妹们，我们要男女平等，绝不能容许人家把我们当做附属品。”

杨开慧于1920年加入社会主义青年团，1921年加入中国共产党。她在毛领导下，在中共湘区委员会负责机要兼交通联络工作。1921年10月，他俩有了自己的家，在长沙清水塘，雇了佣人，房子是党组织经费买的，作为湖南地区的机关。1921年之后，毛成为职业革命家，从无固定职业变成以革命为业，拿俄国资助，每月从60 – 70银元，增加到100元，后来又增到160 – 170元。毛辞去附小校长，不必再作刻板的工作，所有工作活动，可随自己喜欢安排。毛也有时间，看自己喜欢的书。

1922年，毛抄写唐朝诗人元稹的诗歌《菟丝》给杨开慧：人生莫依倚，依倚事不成。君看菟丝蔓，依倚榛和荆。下有狐兔穴，奔走亦纵横。樵童砍将去，柔蔓与之并。

毛暗喻她就像菟丝一样粘着自己，她随即恼怒说：“你在做事，我做的不是事呀？”她说自己既要支持毛的革命工作，又要做贤妻良母，怎么成了“菟丝”呢？她的反问使毛顿时哑口无言。这件事深深伤害了她的感情，毛数次向她解释，她仍然一直没有释怀。实际上毛把她看作是自己的附属品。

1923年，毛奉中共中央命令，前往上海转广州，这次远行，开慧都没有给毛送行。不过1923年至1927年间，她还是随毛在上海、韶山、武汉等地开展政治活动。

那时他们身边已经有了3个孩子。直到1927年，毛准备组织秋收起义上井冈山，开慧就听毛的话，带着孩子回长沙板仓乡下老家躲避。